Jedynym jego problemem w tym czasie był starszy brat – Francesco Barberini, który z niechęcią przyjął wyniesienie Antonia do rangi kardynalskiego nepota i możliwość zasiadania przez niego w Kolegium Kardynałów. Widząc niechęć braci do siebie, papież próbował neutralizować ich antagonizmy. W konsekwencji Antonio nie otrzymał żadnego stanowiska w rządzie, Urban VIII powierzył mu za to liczne misje z dala od Rzymu. Jedna z nich miała na celu aneksję księstwa Urbino, które po bezpotomnej śmierci jego ostatniego władcy miało wejść w posiadanie Państwa Kościelnego. W tej sytuacji tytuł księcia Urbino przypadł Antoniowi. Aż do śmierci swego wuja w 1644 roku papieski nepot zajmował się w Rzymie działalnością patronacką i rozwijaniem swych pasji. W pierwszym rzędzie były to rozrywki. Antonio był elegancki, przystojny i o wiele bardziej atrakcyjny towarzysko niż jego starszy brat, którego zainteresowania skupiały się głównie na książkach. Nie stronił, jak podają kronikarze, od świata pięknych aktorek i śpiewaków, z którymi łączyła go wielka pasja do teatru. Z entuzjazmem aranżował przedstawienia w teatrze mieszczącym się w nowo powstałej rodowej rezydencji Barberinich – Palazzo Barberini. Znany był też z zamiłowania do poezji – sam układał wiersze po łacinie i po włosku, przyjmował na swych salonach poetów i literatów i kolekcjonował książki. Jemu zawdzięczamy też zbiór malarstwa (dziś rozproszony), który miał być ozdobą zajmowanych przez niego w prawym skrzydle pałacu apartamentów. Był stałym protektorem malarza Antonio Sacchiego i obrońcą jego, dość krytykowanego w tym czasie, subtelnego i wyszukanego malowidła zdobiącego jeden z salonów pałacu, a zatytułowanego Triumf Mądrości Bożej. Zatrudnił malarza na swoim dworze, płacił mu miesięczną pensję i zlecał obrazy przeznaczone do kościołów.

Towarzyszem w rozrywkach, ale też w artystycznych pasjach Antonia był jego młodszy brat –Taddeo Barberini. Stanowił on prawdziwe utrapienie papieża, który co rusz ratować musiał jego (i swoją) reputację. Nonszalancki i popędliwy, wdawał się w awantury i bójki, ale niekwestionowaną niesławą okrył się podczas trwającej dwa lata wojny o księstwo Castro. Powodem jej wybuchu była obraza, której doznać miał Taddeo w 1639 roku od księcia Odoarda Farnese. Bracia Antonio i Taddeo wykorzystali ten fakt, aby przekonać schorowanego Urbana VIII do aneksji położonego w południowej Toskanii małego księstwa, rządzonego przez ród Farnese. Pretekstem były długi księstwa zaciągnięte w papieskiej kasie. Zaplanowano jego aneksję i przejęcie przez Państwo Kościelne, a w domyśle przez Taddeo Barberiniego. Gdy książę Farnese się na to nie zgodził, papież obłożył go ekskomuniką, a jego wojska, pod dowództwem Antonia i Taddea, ruszyły na Castro. Po dwóch latach (1642–1644) pustoszącej skarbiec papieski wojny, w czasie której, jak się okazało, bratankowie posunęli się do poważnej defraudacji funduszy wojennych, konflikt zakończył się klęską Barberinich. Co gorsza, przypadła ona na moment śmierci Urbana VIII.

Okres zabaw, wystawnego życia i budzących zgorszenie związków Antonia Barberiniego zakończył się wraz z odejściem jego papieskiego patrona, którego pontyfikat trwał 21 lat. Kardynał miał wówczas lat 37 i pełnił urząd protektora Francji przy Stolicy Apostolskiej. Nie przewidywał, podobnie jak jego bracia, że kolejny papież, wywodzący się wszak z grona ich protegowanych, nie tylko krytycznie oceni nepotyzm swego poprzednika, ale też posunie się do wszczęcia procesu przeciwko nim. Antonio i jego brat Taddeo zostali oskarżeni o malwersacje. Ci, którzy do tej pory dzierżyli ster władzy w mieście, którzy przyjmowali na swych wystawnych salonach najważniejsze postacie w ówczesnej Europie, nagle stanęli przed widmem konfiskaty majątku, a nawet więzienia. Trzej bracia w rok po objęciu władzy w Rzymie przez Innocentego X uciekli do Paryża, gdzie znaleźli pomoc u króla Francji, którego interesy od lat reprezentowali. Dzięki interwencji kardynała Julesa Mazarina, z którym Antonio utrzymywał przyjazne stosunki już od końca lat dwudziestych, gdy ten pracował na dworze Urbana VIII, wybaczono im też zmianę frontu i przejście na stronę Hiszpanii w czasie ostatniego konklawe. Jak się jednak okazało, Barberini byli sprytniejsi niż uważany za najsprytniejszego królewski premier, kardynał Mazarin. W obliczu zaostrzonych stosunków na linii Paryż – Rzym Francesco Barberini sprzeniewierzył się dotychczasowemu opiekunowi, a w momencie tej ideologicznej wolty otrzymał też papieskie wybaczenie i w 1648 roku powrócił do Rzymu. Antonio natomiast, niepewny swego położenia, pozostawał we Francji aż do 1653 roku. W tym czasie otrzymał od króla Francji dochodowe i nobilitujące funkcje, w tym tytuł Rycerza Ducha Świętego i biskupstwo Poitiers. Wobec zmiany polityki papieża Innocentego X, a właściwie jego wszechwładnej szwagierki Olimpii Maidalchini, proces przeciwko niemu i Taddeo (który zmarł we Francji w 1647 roku) umorzono, a on sam powrócił do Rzymu. Symbolem zgody między oboma, do tej pory zwaśnionymi, rodami Barberinich i Pamphilj był ślub wnuczki Olimpii z synem Taddeo Barberiniego.

W Rzymie, gdzie przywrócone mu zostały niektóre ze stanowisk, Antonio rozpoczął stateczne i religijne życie. Porzucił ambicje polityczne i artystyczne pasje i przyjął święcenia kapłańskie, a nowym polem jego działania stała się rozpoczęta już za pontyfikatu jego wuja walka z jensenizmem, czyli popularnymi we Francji tezami flamandzkiego biskupa Corneliusa Jansena, które już Urban VIII uznał za heretyckie.

Wzajemne relacje Antonia i jego brata Francesca były chłodne. Jednym z powodów takiego stanu rzeczy był ich stosunek do Francji. O ile Francesco, aby przypodobać się Innocentemu X, zupełnie odciął się od swoich dotychczasowych protektorów i przestał reprezentować w Rzymie interesy francuskie, o tyle Antonio nadal pozostawał w dobrych układach z tamtejszym dworem i nie ukrywał swych sympatii, czego konsekwencją było nadanie mu w 1657 roku tytułu arcybiskupa Reims. Było to o tyle ważne, że Antonio wciąż nie odzyskał skonfiskowanych mu przez Innocentego X włoskich dóbr. Zmieniło się to dopiero po wyborze na stolec Piotrowy kolejnego papieża, Aleksandra VII, w którego wyborze Barberini uczestniczył. Wpływowy kardynał zmarł w małej miejscowości Nemi w wieku 64 lat.